Auf Anregung Goethes untersuchte der Apotheker und Chemiker Friedlieb Ferdinand Runge Kaffeebohnen mit dem Ziel, die wirksame Substanz im Kaffee zu finden. 1820 gelang es Runge erstmals, aus den Kaffeebohnen reines Coffein zu isolieren. Er kann somit als Entdecker des Coffeins angesehen werden. Interessanterweise arbeiteten nahezu zeitgleich französische Chemiker an der Isolation des Coffeins.
Der Wirkungsmechanismus wurde erst im 20. Jahrhundert erfolgreich erforscht.